Wie lassen sich falsch positive Ergebnisse bei Sterilitätsprüfungen am besten reduzieren?

Um sterile Arzneimittel und Produkte auf den Markt bringen zu können, müssen diese zunächst eine Sterilitätsprüfung bestehen.

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Die Gewährleistung von Sterilitätsprüfungen ist für jedes in der Pharmazeutik tätige Unternehmen ein zentrales Anliegen. In diesem Artikel erläutern wir, welcher der vier gängigen Ansätze falsch positive Ergebnisse am wirkungsvollsten reduziert.

Sterilitätsprüfungen sind enorm wichtig. Wenn Medikamente verunreinigt sind und eine unsachgemäß durchgeführte Sterilitätsprüfung dies nicht feststellt (d. h. ein falsches Negativ), kann dies zur Verbreitung von verunreinigten Arzneimitteln führen und Schäden oder in schweren Fällen sogar den Tod von Patienten verursachen. 

Ist das Arzneimittel allerdings nicht kontaminiert, aber die Sterilitätsprüfung wird durch den Bediener oder die Umgebung verunreinigt, d. h. falsch positiv, dann kann dies die Produktfreigabe verzögern und im schlimmsten Fall zu Millionenverlusten durch aussortierte Produkte führen. 

Um falsch positive Ergebnisse zu vermeiden, sollten Sterilitätsprüfungen in einer aseptischen Umgebung durchgeführt werden. Es gibt verschiedene Arten von Barrieresystemen, die zur Schaffung einer aseptischen Umgebung verwendet werden. Nachfolgend sehen Sie die gängigsten Verfahren.


Reinraum der Klasse A


Reinräume der Klasse A (ISO 5) sind für die Durchführung von Sterilitätsprüfungen geeignet und bieten eine saubere Umgebung zum Schutz der Chargen vor Krankheitserregern.

Aber es gibt einen Haken.

Ein Problem bei Reinräumen der Klasse A besteht darin, dass sich Menschen in dem Raum aufhalten und es keine Trennung zwischen den Mitarbeitern und der zu prüfenden Probe gibt. Da Mitarbeiter die größte Kontaminationsquelle darstellen, besteht die Gefahr der Kontaminierung von Proben und somit falsch positiver Ergebnisse. 

Eine weitere Herausforderung bei diesem Ansatz ergibt sich aus den äußerst hohen Kosten für den Unterhalt im Zusammenhang mit Reinräumen dieser Qualität. Oft nehmen diese mehr Platz und Ressourcen in Anspruch, als eigentlich nötig wäre. Dies ist also kein kosteneffizienter Ansatz für Sterilitätsprüfungen. 


Biologische Sicherheitswerkbank oder Abzugshaube mit laminarer Luftströmung im Reinraum der Klasse B


Bei einer biologischen Sicherheitswerkbank (BSC) bzw. einer Abzugshaube mit laminarer Luftströmung (LAF) handelt es sich um einen halbgeschlossenen Arbeitsraum, der durch die Verwendung eines unidirektionalen Luftstroms einen gewissen Schutz vor Krankheitserregern in der zu untersuchenden Probe bietet. Da Mitarbeiter die größte Kontaminationsquelle und das größte Kontaminationsrisiko darstellen, ist dies ein großer Vorteil und bedeutet, dass dieser Ansatz ein höheres Schutzniveau bietet als ein Reinraum der Klasse A.

Der zusätzliche Schutz eines BSC gewährleistet, dass der Arbeitsschritt in einem Reinraum geringerer Qualität durchgeführt werden kann. Infolgedessen verursacht dieser Ansatz geringere Betriebskosten als ein Reinraum der Klasse A und benötigt üblicherweise auch weniger Platz. 

Die Einschränkung dieses Ansatzes besteht jedoch darin, dass BSC in technischer Hinsicht offen für die Umwelt sind und eine Exposition des Menschen gegenüber einer Probe bei der Sterilitätsprüfung immer noch möglich ist. Um dieses Problem zu lösen, wenden sich einige Hersteller Geräten zu, die die Kostenersparnis einer biologischen Sicherheitswerkbank mit der Wirksamkeit von Reinräumen verbinden. 


Isolator


Ein Isolator ist ein Arbeitsbereich, der vollständig vom Personal und der Umgebung isoliert ist und den Bedienern die Durchführung von Sterilitätsprüfungen bei gleichzeitiger Erhaltung eines aseptischen Arbeitsbereichs ermöglicht. Ein Isolator ist im Wesentlichen ein abgedichtetes Gehäuse, das einen HEPA-gefilterten laminaren Luftstrom bietet und eine Umgebung der Klasse A ermöglicht. Benutzer führen Tests mit Handschuhen durch, die am Isolator befestigt sind. Diese Art der Trennung reduziert bzw. eliminiert das Risiko, dass eine Sterilitätsprobe mit einem Mitarbeiter in Berührung kommt und bietet somit den risikoärmsten Ansatz für Sterilitätsprüfungen. Viele Isolatoren können auch an ein externes Dekontaminationssystem angeschlossen und mit Wasserstoffperoxiddampf dekontaminiert werden. 

Die Dampfdekontamination mit Wasserstoffperoxid bietet eine Alternative zur manuellen Desinfektion, die anfällig für menschliche Fehler ist. Das Dekontaminationsverfahren gewährleistet eine sporizide 6-log-Abtötung mit gleichmäßiger Bedeckung aller Oberflächen. Infolgedessen kann bei vorschriftsmäßiger Anwendung eine zuverlässige Desinfektion der Oberflächen aller zwischen den einzelnen Chargen in die Kammer eingebrachten Testmaterialien und Geräte erreicht werden. So kann das Kontaminationsrisiko erheblich verringert werden.

Isolatoren erfreuen sich zunehmender Beliebtheit, da sie die Sauberkeit eines Reinraums mit einem kleineren Profil ermöglichen. In Abschnitt XI der FDA-Leitlinien heißt es dazu: „Die Nutzung von Isolatoren für Sterilitätsprüfungen minimiert die Wahrscheinlichkeit eines falsch positiven Testergebnisses“.

Trotz der Vorteile sind herkömmliche Isolatorsysteme häufig sperrig. 

Die gebräuchlichsten Isolatoren sind große Kästen aus Edelstahl. Aufgrund ihrer Größe, des hohen Gewichts und der speziellen Teile sind sie ein fester Bestandteil des Raums, in dem sie installiert werden. Dies führt zu längeren Vorlaufzeiten beim Kauf eines neuen Isolatorsystems. Die Herstellung, Lieferung, Installation und Validierung traditioneller Isolatorsysteme kann 10 bis 12 Monate dauern, und größere Anlagen aus Edelstahl sind in der Regel sehr teuer.

Isolatorsysteme werden außerdem häufig in einem Reinraum der Klasse B eingesetzt, wodurch das Problem der Kosteneffizienz eher verschlimmert als gelöst wird. Da Isolatorsysteme jedoch eine vollständige Trennung der Umgebung ermöglichen, können diese in Reinräumen geringerer Qualität untergebracht werden, die weniger Wartungskosten verursachen.

Auch die Reinigung von Isolatoren kann eine Herausforderung darstellen, da sie eine große innere Oberfläche haben und häufig nicht über ein eingebautes Dekontaminationssystem verfügen. So wird die Dekontamination zwischen den einzelnen Prüfungen zeitaufwendig.

Herkömmliche Isolatorsysteme bieten zwar viele Vorteile, sind aber aufgrund verschiedener Faktoren nur schwer zu realisieren. Daher gehen viele Hersteller dazu über, einen neueren, effizienteren und kostengünstigeren Ansatz zu wählen. 


Modulares Isolatorsystem mit integrierter Biodekontamination​​​​​​​


Ähnlich wie bei herkömmlichen Isolatorsystemen wird bei diesem Ansatz Wasserstoffperoxiddampf zur Dekontaminierung vor der Durchführung eines Tests verwendet. Der grundlegende Unterschied besteht jedoch darin, dass der Dampferzeuger vollständig in den Isolator integriert und kein separates Gerät ist. 

Ein Isolator mit integrierter, schneller Biodekontamination benötigt eine kleinere Stellfläche als ein herkömmliches Isolatorsystem, hat in der Regel einen geringeren Energieverbrauch und ist oft auch kostengünstiger, da das Isolatorsystem und der Biodekontaminationsgenerator nicht separat gekauft werden müssen.

Im Vergleich zu einem herkömmlichen Isolatorsystem besteht ein weiterer Vorteil des modularen Isolatorsystems in einer erheblichen Verbesserung der Prüfleistung, da eine Sterilitätsprüfung in einer Kammer durchgeführt werden kann, während die nächste Charge in der benachbarten Kammer bereits dekontaminiert wird.

Einige moderne modulare Isolatorsysteme mit integriertem Biodekontaminationsgenerator sind üblicherweise auch kleiner als herkömmliche Isolatorsysteme und werden aus Polypropylen hergestellt. Dadurch sind sie leichter, einfacher zu installieren und kosteneffizienter. Infolgedessen können Herstellung, Installation und Validierung in einer viel kürzeren Zeitspanne von 3 bis 4 Monaten erfolgen.

Weitere Merkmale wie Umweltüberwachung und eine integrierte Sterilitätsprüfungspumpe in Kombination mit Vorteilen hinsichtlich der Isolierung, Kosteneffizienz, Flexibilität und Größe haben viele führende Pharmaunternehmen dazu veranlasst, modulare Isolatorsysteme mit integrierter Biodekontamination für Sterilitätsprüfungen in ihren Einrichtungen einzusetzen.

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