Was ist eine Kontaminationskontrollstrategie (Contamination Control Strategy, CCS)?

Wer die EU-Vorschriften kennt, weiß, dass sie mit einem Glossar versehen sind. Wenn die drei Begriffe „Kontamination“, „Kontrolle“ und „Strategie“ zusammen verwendet werden, würde man annehmen, dass das Glossar die richtige Anlaufstelle für eine klare Definition ist.

Im vorherigen Entwurf des Anhangs 1 von 2017 wurde die Kontaminationskontrollstrategie (CCS) erwähnt und mit Kontext versehen, aber nicht in das Glossar aufgenommen. In der aktuellen Version (12) ist sie nun enthalten, was uns zu der Frage führt, warum das so ist.

Spielt das also eine Rolle und was sagt uns das? Die drei Begriffe gehören eindeutig zusammen und geben in Kombination eine klare Richtung für Ihr Handeln vor. Sowohl der Scoping-Abschnitt des Anhangs (1) als auch der Grundsatzabschnitt (2) des Anhangsentwurfs (2017) und jetzt auch der Entwurf des Anhangs (2020), Version 12, enthalten eine Menge hilfreicher Details darüber, warum eine CCS vorhanden sein muss. Im Wesentlichen handelt es sich um einen zyklischen Prozess, der die Hersteller dazu veranlassen soll, das Risiko einer Kontamination für die Qualität ihres Produkts zu erkennen, zu bewerten und zu kontrollieren und letztendlich den Endverbraucher zu schützen.

Warum wurde diese Anforderung in den Entwurf des Anhangs aufgenommen? Man muss sich nur die jüngste Liste von Arzneimittelrückrufen, behördlichen Vorladungen oder sogar Todesfällen ansehen, die durch die Verunreinigung von sterilen Produkten verursacht wurden, und es wird klar, dass dieses Problem real und aktuell ist. Die pharmazeutische Industrie kennt sich mit den unzähligen Ursachen und Auswirkungen von Kontaminationen bestens aus. Bei genauerer Betrachtung könnte man allerdings zu dem Schluss kommen, dass die Hersteller scheinbar nicht in der Lage sind, diese Probleme zu verhindern.

Vorschriften und aktuelle GMP werden jeweils dann aktualisiert, wenn Best Practices identifiziert werden, wenn technologische Fortschritte Änderungen bewirken oder auch wenn Fehler gemacht wurden. Die menschliche Psyche scheint nicht in der Lage zu sein vorherzusagen, wann etwas misslingen könnte. Unser Gehirn ist zu fest verdrahtet, um Gewohnheiten zu bilden, und kann daher blind für die Signale werden. Der Mensch lernt wohl am besten durch Versuch und Irrtum. Leider ist diese Art des Lernens beim Umgang mit sterilen Produkten alles andere als sicher.

Die Notwendigkeit einer robusten CCS war daher eine wichtige Ergänzung des Anhang-Entwurfs von 2017 und spielt im Entwurf 2020 V. 12 eine noch größere Rolle.

Analyse des Anhang-Entwurfs V.12 2020

Der Entwurf des Anhangs V. 12 identifiziert in allen Teilen Bereiche, die durch die CCS eines Standorts abgedeckt werden sollten.

Unter Abschnitt 2 Prinzip werden Sie darüber informiert, dass eine funktionierende CCS als „Gesundheitscheck“ für Ihre Steuerungs- und Überwachungsfunktionen dient. Er informiert den Leser darüber, dass es nicht ausreicht, Daten über den Status der Fertigungsabläufe zu sammeln, sondern dass man diese Daten auswerten und nach Trends suchen muss, die als Hinweis auf einen drohenden Kontrollverlust dienen und – noch wichtiger – diesen verhindern könnten.

In Zeilen 67–68 des Textentwurfs werden Sie aufgefordert, diese Trenddaten in die CCS Ihres Standorts zurückzuspeisen. Dadurch werden diese zu einem dynamischen Dokument, das sich an Änderungen vor Ort anpasst und zu einem Primärdokument werden könnte, das detailliert beschreibt, wie ein Standort die Risiken für die Produktqualität minimiert. Abschnitt 2.6 wurde hinzugefügt, um noch besser sicherzustellen, dass der Standort einen Lebenszyklus-Ansatz für die CCS nutzt und dass die aktuellen Risikominderungsmaßnahmen zur Vermeidung von Kontaminationen in diesen einfließen.

In den Zeilen 75–117 werden die vierzehn fraglichen Bereiche (fälschlicherweise mit i bis xv nummeriert, da iii im Entwurf fehlt) aufgeführt, die im Wesentlichen alle Aspekte des Fertigungsbetriebs abdecken. Dies sollte nicht wirklich verwundern, da eine standortweite Strategie alle Aspekte berücksichtigen sollte. Außerdem werden die bestehenden Qualitätskennzahlen und Abweichungsberichte des Standorts in die Feedbackschleife für die CCS einbezogen.

Wenn etwas misslingt, sollte der Standort in der Lage sein, eine Wiederholung zu verhindern (CAPA) und sein Risikoprofil in der CCS entsprechend anzupassen. Die abschließende Aussage dieses Abschnitts erinnert Standorte daran, dass terminale Sterilisation und Sterilitätstests nicht die einzigen Aspekte bei der Sterilität eines Produkts sind (Abschnitt 2.7).

Der Sterilitätstest selbst ist ein statistisch irrelevanter Test, der bestenfalls grobe Verunreinigungen erkennen kann.

In Abschnitt 3 Pharmazeutisches Qualitätssystem (PQS) wird die CCS flüchtig erwähnt (Abschnitt 3.1 Teil iv), und zwar in der Aussage, dass der Risikomanagementprozess des Standorts zur Erstellung und Pflege der CCS verwendet werden sollte.

Abschnitt 4 erörtert in den Prämissen 4.3 die Notwendigkeit der Kontrolle menschlicher Eingriffe in einem Barrieresystem mit eingeschränktem Zugang (Restricted Access Barrier System, RABS). Das ist nicht unlogisch, denn der Mensch ist die Hauptquelle der mikrobiologischen Kontamination in einem Reinraum. Dieser Abschnitt verlangt von einem Standort, dass er Eingriffe überprüft und wenn möglich überflüssig macht. Wo sie sich nicht vermeiden lassen, kann ein Standort durch die Unterstellung unter die CCS nachweisen, dass er sich Gedanken über diese potenziell risikoreichen Aktivitäten gemacht hat.

Abschnitt 4.12 fordert Sie auf, separate Personalumkleideräume für das Betreten und Verlassen in Betracht zu ziehen, wenn das Risiko einer Kreuzkontamination hoch ist. Auch hier wird die Entscheidung, einen oder mehrere Umkleideräume zu verwenden, durch die CCS gesteuert und ist risikobasiert. Es wird weiterhin empfohlen, dass nicht-routinemäßige Gegenstände, die in den Reinräumen benötigt werden, einer spezifischen Risikobewertung unterzogen werden sollten und dass alle Maßnahmen zur Risikominderung auf dieser Bewertung basieren sollten. Das Übertragungsverfahren für Nicht-Routineartikel, in der Regel Desinfektion, muss gemäß der CCS dokumentiert werden.

Ein wichtiger Punkt ist, dass Standorte die Reinigung UND Desinfektion als Teil des Materialtransfers durchführen müssen. Die Desinfektion funktioniert nicht auf einer verschmutzten Oberfläche, daher muss zuerst über die Reinigung nachgedacht werden. Dies ist eher angemessen für Nicht-Routineartikel, da Routineartikel in der Regel dreifach verpackt und vorsterilisiert sind.

Abschnitt 4.16 ist ein Zusatz zum Entwurf, bei dem die CCS an einen anderen Parameter gebunden ist. Es besteht die Anforderung, dass ein Standort im Rahmen der CCS die kontrollierenden Druckregime entweder für die Isolatoren oder die Reinräume selbst dokumentiert.

Die Druckdifferenzen und Alarmparameter sollten in der CCS begründet und dokumentiert werden.

In Abschnitt 4.32 des Anhangs wird der für die routinemäßige Fertigung erforderliche Luftgeschwindigkeitsbereich für unidirektionale Strömung angegeben.

Der Verweis auf die CCS bezieht sich hier auf den Fall, dass höhere oder niedrigere Luftgeschwindigkeiten als der angegebene Bereich verwendet und begründet werden müssen. Die Tabelle 3 in diesem Abschnitt ist auf diese Überlegungen zur Luftgeschwindigkeit abgestimmt. Die für die Klassen B–D erforderliche Luftgeschwindigkeitsprüfung ist jedoch mit einem Sternchen versehen. Die Fußnote der Tabelle weist Sie darauf hin, dass Sie auf der Grundlage Ihrer CCS diese Prüfung dann durchführen sollten, wenn in diesem bestimmten Bereich oder Raum ein besonderes Risiko für die Produktqualität besteht. Es wird eindeutig darauf hingewiesen, dass diese Prüfung eine Anforderung für Abfüllzonen ist (z. B. bei der Abfüllung von endsterilisierten Produkten) und den Hintergrund für Klasse A RABS bildet.

Isolatoren haben zu Recht im Anhang und in den CCS-Anforderungen einen hohen Stellenwert, da ihr (unsachgemäßer) Betrieb zu erheblichen mikrobiologischen Risiken führen kann. In Abschnitt 4.22 wird gefordert, dass die Standortverfahren zur Reinigung, Desinfektion oder Dekontamination eines Isolators im Rahmen der CCS bewertet werden. Das umfasst auch den umgebenden Hintergrundreinraum des Isolators, und zwar über eine in der CCS dokumentierte Risikobeurteilung. Je höher das mit dem Betrieb des Isolators identifizierte Risiko ist, desto höher sollte die Reinraumklasse sein, in der er sich befindet.

Eine bekannte Schwachstelle sowohl in Isolatorsystemen als auch in RABS sind die verschlossenen Handschuhe. Wenn diese beschädigt werden, ist die Barriere zwischen Mensch und kritischem Bereich durchbrochen. Es gibt Geräte mit verschiedenen Empfindlichkeitsstufen, die zur Erkennung von Austritten aus den Handschuhen verwendet werden können. In den CCS-Anforderungen werden jedoch weder die Prüfungshäufigkeit noch die Empfindlichkeit ausdrücklich genannt. Der Anhang empfiehlt einem Standort jedoch eine bestimmte Häufigkeit des Handschuhwechsels.

Abschnitt 5 Equipment, 5.1 enthält die Erwartung, dass die Gerätequalifikation auf dem neuesten Stand gehalten wird. Wenn sich das Equipment von den validierten Sollwerten entfernt, erhöht sich natürlich das Risiko einer Kontamination. Hier wird der „Validierungs-Lebenszyklus“-Ansatz – ein wichtiger Teil des QMS – durch eine CCS beeinflusst und beeinträchtigt.

Der Abschnitt 6 Versorgungssysteme umfasst auch Vakuum- und Kühlsysteme. Es wird empfohlen, eine Risikobeurteilung für diese kritischen Systeme durchzuführen, um festzustellen, ob erforderliche Eingriffe einen zusätzlichen Nutzen bringen und um sicherzustellen, dass alle nachfolgenden Risiken gemildert werden. Abschnitt 6.23 enthält eine Reinigungs- und Desinfektionsanforderung für Vakuum- und Kühlsysteme. Er besagt jedoch auch, dass die Notwendigkeit dafür durch eine Risikobewertung innerhalb der CCS bestimmt werden sollte. Dadurch wurde diese Anforderung abgemildert und verständlicher gemacht.

Weiter zu Abschnitt 7 Personal. 7.10 wurde als Reaktion auf Änderungen im technologischen Ansatz für das Reinraummanagement aktualisiert. Im Zuge der Ablösung von Papiersystemen durch elektronische Systeme werden in Reinraumumgebungen zunehmend Handheld-Geräte eingesetzt. Allerdings sind nicht alle Geräte robust genug, um in einem Reinraum zugelassen zu werden. Dieser neue Abschnitt erlaubt die Überführung dieser Geräte in einen Reinraum, sofern sie vom Unternehmen ausschließlich für den Einsatz im Reinraum vorgesehen sind und dem Reinigungs- und Desinfektionsprozess standhalten. Die Verwendung und Desinfektion dieser Gegenstände muss in der CCS dokumentiert werden.

Eine willkommene Ergänzung zu Abschnitt 7 Personal ist 7.14 Teil iv mit spezifischen Anweisungen dazu, wann Handschuhe in Bereichen der Klasse D zu tragen sind. Sie sollten getragen werden, wenn ein definiertes Kontaminationsrisiko für das Produkt oder den Prozess besteht. Das ist äußerst hilfreich, denn ich erlebe oft Debatten darüber, wann man in diesen niedrigeren Bereichen Handschuhe tragen sollte. Der neu betitelte Abschnitt 8 Produktion und spezifische Technologien, der zuerst im Anhangs-Entwurf von 2017 erschien, wurde im Entwurf 2020 V. 12 weiter überarbeitet. Absatz 8.8 unter dem Untertitel Aseptische Vorbereitung erklärt besonders gut die Philosophie hinter der CCS und kann auf den restlichen Text im Anhang übertragen werden. Er ist es wert, in voller Länge zitiert zu werden:

„8.8 Der aseptische Prozess sollte klar definiert sein. Die mit dem aseptischen Prozess verbundenen Risiken und alle damit verbundenen Anforderungen sollten identifiziert, bewertet und angemessen kontrolliert werden. Die CCS des Standorts sollte die Akzeptanzkriterien für diese Kontrollen, die Anforderungen an die Überwachung und die Überprüfung ihrer Wirksamkeit klar definieren. Es sollten Verfahren und Abläufe zur Kontrolle dieser Risiken dargelegt und implementiert werden. Akzeptierte Restrisiken sollten formell dokumentiert werden.“

Abschnitt 8.9 enthält weitere hilfreiche Hinweise zum gesamten Umfang dieses speziellen Abschnitts. Er besagt, dass die Risikoprüfung nicht mit der Sterilfiltration endet, sondern während der Vorbereitung der aseptischen Umgebung, während aller Verarbeitungsstufen und bis zum Versiegeln des Produkts in seinem endgültigen Behälter gilt.

In Abschnitt 8.82 wird die Verwendung der Doppelfiltration bei der Durchführung der abschließenden Filtersterilisation empfohlen. Natürlich sollte die Entscheidung, ob Filtration gegenüber anderen Formen der Sterilisation bevorzugt wird und wo 1- oder 2-Inline-Filter eingesetzt werden sollen, von der CCS abgedeckt werden.

Filter und die CCS werden in diesem Abschnitt erneut im Zusammenhang mit der Kampagnenfertigung erwähnt (ab 8.96). Die kontinuierliche oder Kampagnenabfüllung bei Verwendung von Filtern, entweder für das Produkt oder für Hilfsstoffe wie Gase, birgt ein anderes Risikoniveau als die chargenweise Fertigung. Daher sollten die Kampagnenbefüllung und die damit verbundenen spezifischen Risiken, einschließlich derer, die mit der Filtration verbunden sind, in der CCS dokumentiert werden. Der Leser sollte auf die Punkte i. bis iv. des Abschnitts 8.84 zurückgreifen. Dort finden sich hilfreiche Hinweise darauf, was zu berücksichtigen ist.

Bei der Erörterung von Blow-Fill-Seal (BFS) in einem Unterabschnitt des Abschnitts 8 wird angewiesen, dass Risiken aus dem BFS-Prozess für das jeweilige Produkt berücksichtigt werden sollten (in Form einer Risikobewertung). Dies wird in Abschnitt 8.107 weiter untermauert durch die Aussage, dass die Konstruktion, Kontrolle und Wartung der Polymerlager-, Probenahme- und Verteilersysteme sowie die Fähigkeit des Extrusionssystems, eine angemessene Sterilitätssicherung für den geformten Behälter (der den endgültigen Behälter bildet) zu gewährleisten, auf das Risiko, eine Kontaminationsquelle zu sein, hin zu bewerten sind. Dies hat zusätzlich zur Überwachung der Füllmaschine selbst zu erfolgen.

Im Anschluss an den Abschnitt 8 folgt der Unterabschnitt für die Lyophilisation (Gefriertrocknung). Auch hier wird in diesem Abschnitt verlangt, dass alle mit diesem Prozess verbundenen Risiken in der CCS des Standorts dokumentiert werden. Darüber hinaus wird die Vermeidung von mikrobiologischer und partikulärer Verunreinigung als ein wichtiger Aspekt für diesen Prozess hervorgehoben. In Abschnitt 8.112 wird außerdem gefordert, dass der chargenbasierte Sterilisationsprozess unter Risikogesichtspunkten durchdacht und in der CCS des Standorts dokumentiert wird.

In den nächsten Unterabschnitten werden geschlossene Systeme und Einwegsysteme (DSUS) erörtert. Diese weisen bekanntermaßen ein geringeres Risiko einer externen Kontamination im Vergleich zur herkömmlichen offenen Herstellung auf. Diese Systeme vermindern die bekannten Risiken, die mit der offenen Befüllung verbunden sind, entweder durch bewusstes Design oder als „unbeabsichtigte“ Auswirkung der Technologie selbst. Diese Risiken, einschließlich einiger spezifischer Risiken im Zusammenhang mit Einwegsystemen, und deren Abschwächung, müssen in die CCS des Standorts aufgenommen werden. Abschnitt 8.19 befasst sich mit der Hauptschwachstelle in einem geschlossenen System, nämlich dem Risiko im Zusammenhang mit der Durchführung aseptischer Verbindungen. Abschnitt 8.122 für Einwegsysteme enthält Hinweise zu den spezifischen Risiken bei dieser Technologie und wie diese im Rahmen der CCS bewertet werden sollten.

Im Abschnitt 9 Lebensfähige und nicht lebensfähige Umgebungs- und Prozessüberwachung unter dem Unterabschnitt „Allgemeines“ wird unter 9.1 erläutert, dass die CCS dazu dient, das Risiko einer mikrobiologischen und partikulären Verunreinigung zu verhindern oder zu minimieren. Das ist zwar eine Wiederholung vom Anfang des Dokuments – diese trägt jedoch dazu bei, die Botschaft über den Zweck der CCS eines Standorts zu verstärken.

Die Umgebungsüberwachung sollte ein wesentlicher Bestandteil des Überwachungssystems sein, um den Grad der vorhandenen Kontrolle für in der CCS identifizierte Risiken nachzuweisen. Anstelle der einzelnen Ergebnisse selbst sollte das leistungsfähigere Werkzeug der Trenddarstellung verwendet werden, um die in Gebrauch befindlichen Risikoanalysen periodisch zu überprüfen und festzustellen, ob sie neu bewertet werden müssen (Absatz 9.4).

Dieser Unterabschnitt behandelt auch einige der physikalischen Arbeiten und Analysen, die zur Unterstützung und zum Nachweis der laufenden Risikoanalyse durchgeführt werden können (ohne EM-Probenahme). Nach der anfänglichen Arbeit zur Definition der Risiko- und Kontrollstufe werden Sie im Anhang aufgefordert, diese Daten weiter zu verwenden. Dieser Absatz drängt darauf, EM nicht nur als Teil eines chargenbasierten Überwachungsprozesses zu betrachten, sondern seine Verwendung zur Bestimmung der Effektivität anderer Reinraumkontrollmaßnahmen wie z. B. der Reinraumdesinfektion in Betracht zu ziehen. Leider ist es oft so, dass der Reinraumdesinfektionsprozess an etablierten Standorten nur selten überprüft oder hinterfragt wird und in der Regel allein die EM-Ergebnisse eines Standortes zur Rechtfertigung der Effektivität des Prozesses herangezogen werden. Die Wahl eines ungeeigneten Desinfektionsmittels oder eine schlecht durchgeführte Flächendesinfektion kann jedoch zu einer erhöhten Kontamination führen.

Tabelle 6 im Kapitel „Allgemeines“ enthält die Grenzwerte für luftgetragene nicht lebensfähige Partikel. Sie umfasst die allgemein akzeptierten 0,5 μm/m3-Grenzwerte und die umstritteneren 5,0 μm/m3-Grenzwerte.

Anmerkung 2 zu dieser Tabelle gibt eine wissenschaftliche Erklärung, warum immer noch Interesse an der Dokumentation und Trendbestimmung von 5,0 μm/m3-Zählungen besteht, wiederum mit Bezug auf die CCS des Standorts. Einfach ausgedrückt besteht das Konzept der Überwachung und Trendbestimmung dieser größeren Partikel darin, nach Anzeichen für einen negativen Trend in diesem Bereich zu suchen. Ein Beispiel hierfür könnte ein Gerät sein, das abgenutzt ist und beginnt, mehr nicht lebensfähige Partikel abzusondern. Diese Partikel können beim höheren Hintergrundrauschen des 0,5-Pegels verloren gehen, sind aber bei der höheren Partikelgröße möglicherweise besser erkennbar. Was auch immer Sie vom 5-Micron-Problem halten – es bleibt zumindest in dieser Version bestehen.

Absatz 9.20 beschreibt, wie ein Standort das Risiko einschätzen sollte, bestimmte erwartete EM-Proben nicht durchführen zu können.

(„Wenn prozessbedingt Verunreinigungen vorhanden sind, die möglicherweise den Partikelzähler beschädigen oder eine Gefahr darstellen könnten (z. B. lebende Organismen, pulverförmige Produkte und Strahlungsgefahren.“)

Da die Nichtdurchführung der Überwachung als bedenklich angesehen werden könnte, stellt sie eindeutig ein Risiko dar und muss gemindert werden.

Absatz 9.24 berührt den Prozess der Probenahme in den kritischen Bereichen. Einfach ausgedrückt, sollten diese Probenahmeverfahren keine nachteiligen Auswirkungen auf den Fertigungsprozess selbst haben. Die Verfahren sollten in der CCS bewertet und dokumentiert werden. Der Absatz zeigt auf, wo die Nichtdurchführung einer Probenahme ein geringeres Risiko darstellt als eine Probenahme. Um es ganz klar zu sagen: Ich persönlich halte die Umgebungsüberwachung für ein sehr leistungsfähiges Instrument, wenn sie richtig durchgeführt wird, aber in einigen Fällen übersteigt das Risiko ihren Wert.

In Fortsetzung des Themas Umgebungsüberwachung und Risiko wird in Absatz 9.33 gefordert, dass die Personalüberwachung auf einer wissenschaftlichen Grundlage basiert. In einer Art und Weise, die ich eher als „risikobasierten Ansatz“ denn als „generischen Ansatz“ lesen würde.

Zum Beispiel kann ein Prozess, bei dem die Überwachung nach jedem kritischen Eingriff durchgeführt wird, von größerem Wert sein als einer, der nur einmal am Ende durchgeführt wird, unabhängig von der Anzahl der Eingriffe. Auch hier sollte die Überwachungsfrequenz für beide Szenarien in der CCS begründet werden.

Der letzte, mit einer Standort-CCS in Abschnitt 9 verknüpfte Abschnitt ist Absatz 9.37 Teil xii. Er enthält die Anforderung, dass die Aktivitäten zu Beginn und am Ende der Kampagnenabfüllung (die sich oft von Routinetätigkeiten unterscheiden und potenziell ein höheres Risiko darstellen) durch so etwas wie eine aseptische Prozesssimulation abgedeckt werden.

Fazit

Eine gut durchdachte und umgesetzte Kontaminationskontrollstrategie sollte einem Standort helfen, das Risiko von Qualitätsmängeln bei den Produkten zu reduzieren. Auf der Grundlage dieser Analyse scheint es keine neuen, mit dem Prozess verbundenen Aktivitäten zu geben, außer der Dokumentation eines/mehrerer Strategiedokuments/e selbst. Grundsätzlich zeigt eine gut durchdachte CCS einem Inspektor oder Auditor der Aufsichtsbehörde, dass sich ein Standort seiner spezifischen Produktrisiken bewusst ist und weiß, wie er diese minimieren kann.

Die Fähigkeit eines Standorts, diesen Grad an Bewusstsein für seine potenziellen Probleme zu demonstrieren, ist ein wichtiger Beweis dafür, dass er eine kompetente GMP-konforme Einheit ist.