Die Bedeutung der Validierung von Reinigungsabläufen in der pharmazeutischen Fertigung

Gut dokumentierte Reinigungsabläufe, die von den Anwendern verstanden und konsequent umgesetzt werden, sind unerlässlich für die Herstellung von Produkten ohne Verunreinigungen. Kontaminierungsstoffe können durch Verschleppung (pharmazeutische Produkte oder API) von einer Produktionscharge zur nächsten, durch Reinigungsmittel, durch Mikroorganismen und durch andere Substanzen, z. B. luftgetragene Partikel oder Rohmaterialien, übertragen werden. Die Reinigung wird also durchgeführt, um sowohl produkt- als auch nicht-produktbezogene Kontaminationsstoffe zu entfernen. Reinigungsabläufe müssen mithilfe von bewährten Analysemethoden validiert werden, d. h. von Methoden, die praktisch, durchführbar und überprüfbar sind.

Eine Validierung umfasst dokumentierte Nachweise, die belegen, dass ein Prozess kontinuierlich ein Produkt hervorbringt, das vorgegebenen Spezifikationen und Qualitätsmerkmalen entspricht. Die Validierung von Reinigungsabläufen ist ein dokumentierter Nachweis, der sicherstellt, dass eine Reihe von Equipment und/oder ein Equipment-Teil zuverlässig und reproduzierbar entsprechend vorgegebenen, akzeptablen Grenzwerten gereinigt werden kann. Um auf Revisionen vorbereitet zu sein, müssen Reinigungsprogramme und deren Wirksamkeit sorgfältig dokumentiert werden.

- PIC/S-Leitfaden zu GMP für Arzneimittel; Anhang 15– Qualifizierung und Validierung

Wann ist eine Validierung von Reinigungsabläufen erforderlich?

Eine Validierung von Reinigungsabläufen ist bei jeder Änderung im Fertigungsprozess erforderlich, die sich potenziell auf das Vorhandensein von Rückständen, welche von Produktkontaktflächen entfernt werden müssen, auswirken kann. Diese Änderungen umfassen u. a.:

1. Neue Verfahren und/oder neues Equipment,
2. Änderung eines Reinigungsablaufes,
3. Änderung einer Formel,
4. Änderung des Equipments (einschließlich logischer und mechanischer Art),
5. Änderung der Wasserqualität und/oder eines Versorgungssystems,
6. Änderung eines Reinigungsmittels,
7. Änderung der Zusammensetzung eines Rohmaterials. 

Wann ist keine Validierung von Reinigungsabläufen erforderlich?

Unter folgenden Bedingungen ist keine Validierung von Reinigungsabläufen notwendig:

1. Das Equipment wird ausschließlich für ein bestimmtes Produkt eingesetzt.
2. Es werden Einweggeräte und/oder -teile verwendet.
3. Es wird eine Reinigung während der Fertigung der gleichen Produktchargen durchgeführt.

- Validierung von Reinigungsabläufen, 7/93, FDA

FDA 21 CFR 211.67(a) schreibt jedoch vor, dass jedes Equipment, einschließlich Spezial- und Mehrzweck-Equipment, „in angemessenen Zeitabständen gereinigt, gewartet und, je nach Art des Arzneimittels, desinfiziert und/oder sterilisiert werden muss, um Fehlfunktionen oder Kontaminationen zu verhindern, welche die Sicherheit, Identität, Stärke, Qualität oder Reinheit des Arzneimittels über die offiziellen oder anderweitig festgelegten Grenzwerte hinaus verändern würden.“

Was sollte in der Validierung von Reinigungsabläufen enthalten sein?

Die Validierung von Reinigungsabläufen ist ein systematischer Ansatz, um die Wiederholbarkeit und Zuverlässigkeit von Reinigungsabläufen zu gewährleisten. Die Validierung von Reinigungsabläufen erfordert eine Reihe von dokumentierten Nachweisen, die unter anderem Folgendes beinhalten müssen:

1. Unternehmensrichtlinie zur Validierung von Reinigungsabläufen,
2. Masterplan zur Validierung von Reinigungsabläufen, 
3. Reinigungsabläufe, die Folgendes beinhalten:
   • Zeitraum zwischen dem Ende der Produktion und dem Beginn der Reinigungsabläufe,
   • Reinigungsabläufe für jedes einzelne pharmazeutische Produkt, jedes einzelne Fertigungssystem und jedes einzelne Teil des Equipments.  Diese Abläufe müssen zwischen allen Produktions- und Qualitätsfunktionen abgestimmt werden.   Die Reinigungsabläufe gelten für Equipment mit Produktkontakt, die bei der Herstellung, Verteilung oder Probe eines Arzneimittels, eines prozessbegleitenden Materials oder eines Rohmaterials (RM) eingesetzt werden. Alle Anlagen dieser Art müssen gereinigt werden und deren Reinigung sollte Folgendes umfassen:
     • Umstellungsreinigung
     • Intervallreinigung während einer Kampagne (falls erforderlich)
     • spezielle Reinigung des Equipments am Ende einer Kampagne
4. Anwenderschulungen
   • Visuelle Inspektion
   • Prozesse bei der Entnahme von Proben (Tupfer/Spülung)
   • Reinigungsschritte
   • Vorbereitung der Reinigungslösung
   • Jährliche Sichtprüfung
5. Protokoll zur Validierung der Reinigungsabläufe
   • Abläufe bei der Entnahme von Proben, einschließlich der Begründung für die Verfahren zur Probeentnahme
   • Klar fest gelegte Orte zur Entnahme von Proben
   • Gegebenenfalls Daten zu Wiederherstellungsstudien
   • Analytische Methoden einschließlich der Nachweisgrenze und der Quantifizierungsgrenze
   • Akzeptanzkriterien, einschließlich der Begründung für die Festlegung der spezifischen Grenzwerte
   • Zusammenfassender Bericht
   • Periodisches Überprüfungsprogramm zur routinemäßigen Überwachung des Reinigungsablaufs

Was sind die Folgen einer unzureichenden Validierung von Reinigungsabläufen?

Das Vorhandensein eines adäquaten Validierungsprogramms für Reinigungsabläufe wird von Behörden weltweit erwartet. Nur so kann sichergestellt werden, dass Produkte nicht durch unzulässige Rückstände, welche die Sicherheit, Identität, Stärke, Reinheit und Qualität des Endprodukts beeinträchtigen können, verunreinigt sind. Erkenntnisse aus den letzten fünf (5) Jahren behördlicher Inspektionen legen nahe, dass die Resultate bei der Validierung von Reinigungsabläufen durchweg zu den fünf besten Ergebnissen gehörten. Eine von Anfang an korrekt durchgeführte Validierung von Reinigungsabläufen ist wesentlich kostengünstiger als eine Reinigungsvalidierung, die im Rahmen von behördlich vorgeschriebenen Abhilfemaßnahmen erfolgt. In extremen Fällen kann die Produktionsstätte aufgrund eines fehlenden angemessenen Validierungsprogramms für die Reinigungsabläufe sofort stillgelegt werden.

Wie können die Experten von Ecolab für die Validierung von Reinigungsabläufen Ihnen helfen, eine erfolgreiche Validierung durchzuführen?

Ecolab Life Sciences verfügt über ein Team qualifizierter und erfahrener technischer Experten (Subject Matter Experts, SME), die unsere Kunden bei der Validierung von Reinigungsabläufen unterstützen. Die technischen SME von Ecolab können unseren Kunden sowohl bei der Optimierung bestehender als auch bei der Entwicklung neuer Validierungsprogramme für Reinigungsabläufe helfen. Darüber hinaus werden Sie während des gesamten Validierungsverfahrens Ihrer Reinigungsabläufe durch das technische Team von Ecolab unterstützt. So wird sichergestellt, dass die Validierungsprogramme sicher, effizient und konform sind.